Родившись в Мадриде в семье ведущих исполнителей сарсуэлы, испанской оперетты, он с юных лет был приобщён к творческой жизни. Исполнял роли в музыкальных спектаклях, играл на фортепьяно в клубах, а также пробовал свои силы на драматическом поприще: получал уроки актёрского мастерства в спектаклях по произведениям Гарсиа Лорки и Антона Павловича Чехова. Эта школа сценического мастерства, которую прошёл знаменитый певец, сильно ему пригодилась на оперной сцене, где в отличие от большинства коллег по вокальному цеху, чьё существование в роли зачастую ограничивалось заученными театральными штампами школы представления, Пласидо Доминго являл пример самоотверженного служения театральной системе Константина Сергеевича Станиславского. Каждая его роль была плодом кропотливой актёрской работы над самим собой.
Тем не менее, успех не сразу приходил к талантливому певцу. Первое время он шлифовал своё мастерство в небольших проходных ролях. Эти проходные роли давали актёру привыкнуть к большой сцене, научиться органично существовать в театральном коллективе, чувствовать себя частью ансамбля.
Уже тогда Пласидо Доминго уделял особое внимание сценическому костюму. Так, в небольшой роли императора в опере Джакомо Пуччини «Турандот» он предстал в костюме, передающем не только социальный статус персонажа, но и восточный колорит.
Первой главной ролью Пласидо Доминго стала партия Альфреда в опере Джузеппе Верди «Травиата» в театре Монтеррея. Знаменитую «Застольную» из «Травиаты» певец впоследствии исполнял в трио «Три тенора» вместе с Лучано Паваротти и Хосе Каррерасом.
Несмотря на возможность почивать на лаврах в популярных оперных партиях итальянских композиторов, Пласидо Доминго расширял свой репертуар включением русских и немецких опер, причём на языке оригинала.
Ему удалось поучаствовать в Байрейтском фестивале — фестивале, основанном композитором Рихардом Вагнером для популяризации немецкого оперного искусства. Участие в нем служило признанием вокальных и актерских заслуг Пласидо Доминго среди немецкой аудитории, привыкшей видеть до него в операх Вагнера исполнителей германской культуры.
Как исполнитель русского репертуара он был замечен российским дирижером Валерием Гергиевым в Метрополитен-опере, тепло отнесшимся к его прочтению роли Германа и поэтому пригласившим в Мариинский театр оперы и балета.
Особое место в творческой биографии Пласидо Доминго занимает его сотрудничество с Хосе Каррерасом и Лучано Паваротти, вылившееся в замечательное трио «Три тенора», прекратившее своё существование в связи с болезнью, а впоследствии и смертью Лучано Паваротти.
В этом трио Пласидо Доминго популяризировал оперную классику, познакомил слушателей с песнями народов мира, а также исполнил современные эстрадные хиты. Это балансирование между оперными партиями и эстрадными хитами пришлось по вкусу как поклонникам академической музыки, так и любителям поп-культуры.
Несмотря на мировую славу, Пласидо Доминго никогда не забывал о своих корнях, выпуская альбомы на родном языке и включая в концертный репертуар наиболее яркие национальные композиции.
Его автобиография «Мои первые сорок лет», обобщая творческий путь, содержит увлекательный рассказ об артистическом становлении певца, взаимоотношениях с коллегами и работе над ролями в опере.
На текущий момент певец по-прежнему продолжает артистическую деятельность на мировых площадках мира, а также выступает в качестве оперного дирижера.